karsinogenisitas benzo (a) piren

Karsinogenisitas Benzo[a]piren

Benzo[a]piren, C20H12, adalah hidrokarbon aromatik polisiklik lima cincin yang memiliki sifat mutagenik dan sangat karsinogenik. Benzo[a]piren merupakan produk proses pembakaran yang tidak sempurna pada suhu 300-600°C [1].

benzo[a]piren

Benzo[a]piren [1]

Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara senyawa ini dengan munculnya kanker. Penelitian Saunders et al, (2006), dan penelitian Slotkin & Seidler, (2009) menunjukkan bahwa benzo[a]piren menjadi penyebab terjadinya toksisitas saraf akut melalui proses stres oksidatif dan terjadinya diferensiasi pembelahan sel saraf [6,9]. Desissenko et al, (1996) menunjukkan bahwa secara molekuler komponen asap tembakau yaitu benzo[a]piren menjadi penyebab munculnya kanker paru-paru melalui kerusakan genetik (DNA) sel paru-paru [2].

Benzo[a]piren merupakan prokarsinogen, yang berarti bahwa mekanisme karsinogenesis dari benzo[a]piren tergantung dari metabolisme enzimatik benzo[a]piren menjadi senyawa mutagen, yaitu benzo[a]piren diol eposida. Senyawal ini akan berinteraksi dengan DNA dengan berikatan secara kovalen pada nukleofilik basa nukleat Guanin di posisi atom N2 posisi. Hal ini akan mengakibatkan terjadinya distorsi ikatan DNA yang akan mempengaruhi mutasi dengan pada struktur dobel helik DNA [3,8,11,12].

Enzim CYP450 1A1, dan CYP 450 1B1 merupakan dua enzim yang bersifat protektif terhadap toksisitas dari benzo[a]piren. Enzim CYP 450 1A1 bertindak mencegah terjadinya kanker payudara dari dosis rendah benzo[a]piren, dan terjadi akumulasi benzo(a)piren dalam konsentrasi besar pada tikus yang diknockout. Toksisitas benzo[a]piren diperoleh akibat dari bioaktivasi benzo[a]piren menjadi benzo[a]piren-7,8-dihidrodiol-9,10-epoksida [8,12].

Benzo diol

benzo[a]piren-7,8-dihidrodiol-9,10-epoksida [1]

Untuk menjadi senyawa karsinogen benzo[a]piren mengalami 3 reaksi enzimatis:

1. benzo[a]piren dioksidasi oleh CYP 450 1A1 salah satunya menjadi benzo[a]piren 7,8 epoksida.
2. produk ini kemudian dimetabolisme oleh enzim epoksida hidrolase, yang membuka cincin epoksida menjadi bentuk (-)benzo[a]piren 7,8,dihidrodiol.
3. Karsinogen dihasilkan setelah reaksi dengan CYP 450 1A1 menjadi (+)benzo[a]piren-7,8 dihidrodiol-9,10 epoksida. Senyawa inilah yang akan berikatan secara kovalen dengan DNA [8,1].

Senyawa karsinogenik benzo[a]piren-7,8-dihidrodiol-9,10-epoksida akan berikatan dengan DNA, maka DNA sel mengalami mutasi, atau memasuki tahap inisiasi. Gena yang bertanggungjawab terhadap pertumbuhan kanker ada tiga yaitu: gena reparasi DNA, gena penekan tumor (tumor suppressor gen) dan Protoonkogen. Kegagalan gena reparasi DNA dalam memperbaiki kerusakan DNA dan mutasi pada gena penekan tumor dan onkogen, atau karena mutasi tercapai, merupakan tahap inisiasi dalam pembentukan sel kanker. Mutasi pada gena penekan tumor berakibat aktifasi Protoonkogen menjadi onkogen yang menyebabkan hilangnya kontrol terhadap pertumbuhan sel. Onkogen mengkode protein-protein yang berperan dalam berbagai fungsi fisiologis sel, diantaranya adalah protein permukaan membran, protein sitoplasma yang terlibat dalam transduksi sinyal, dan protein inti pengikat DNA yang dapat mengubah ekspresi genetik dari berbagai gena. Gena penekan tumor mengkode berbagai protein termasuk protein yang mengatur siklus sel, protein adesi yang mengurus komunikasi sel dan protein sitoplasma yang mengatur transduksi sinyal.

Benzo[a]piren diol epoksida menjadi sasaran proteksi gena p53. Gena yang merupakan faktor transkripsi yang siklus sel dan berfungsi sebagai supresor tumor. Benzo[a]piren diol epoksida akan mentransversi G (guanine) ke T (timidin) sehingga terjadi inaktivasi kemampuan supresor tumor dan akhirnya mendorong pembelahan sel menjadi kanker [4].

Aksi karsinogenik dari benzo[a]piren terutama diinduksi oleh AhR, yang merupakan regulator transkripsi Gena CYP 4501A1. Benzo[a]piren akan menginduksi CYP 450 1A1 dengan cara berikatan dengan reseptor aril hidrokarbon (AhR) di sitosol. Proses ini akan meningkatkan transkripsi gena tertentu, terutama gena CYP 450 1A1, yang diikuti dengan peningkatan produksi protein CYP 450 1A1. Hal ini ,memberikan bukti bahwa AhR menjadi faktor kunci pada terjadinya karsinogenisitas dari benzo[a]piren [7,13].

Benzo(e)piren tidak bersifat karsinogen pada manusia

Benzo[e]piren [1]

IARC (The International Agency for Research on Cancer) mengklasifikasikan Benzo(e)piren ke dalam Grup 3 yaitu senyawa-senyawa tidak memiliki karsinogen bagi manusia. Secara struktur Benzo(e)piren tidak membentuk metabolit dihidrodiol yang akan berikatan secara kovalen dengan DNA seperti pada Benzo(a)piren.

Senyawa dalam kategori Grup 3 IARC adalah senyawa yang memiliki bukti inadequat sifat karsinogennya baik pada manusia maupun dalam percobaan pada hewan. Namun dapat saja senyawa ini memiliki bukti kuat dalam mekanisme yang menyebabkan karsinogen pada percobaan dengan hewan percobaan.

Seperti hasil penelitian Rao et al (2006), menunjukkan bahwa benzo(e)piren dapat memediasi terjadinya mutagen dari Salmonella typhimurium oleh 2-asetilaminofluoren (2-AAF) dan benzo[a]piren [5]. Sementara Sugihara et al (2007) menunjukkan bahwa benzo(e)piren dapat menyebabkan stres oksidatif pada sel melalui induksi P-gp dalam sel Caco-2 [10].

Referensi:

1. Wikipedia, (2010), Benzo[a]pyrene

2. Denissenko MF, Pao A, Tang M, Pfeifer GP. (1996), Preferential formation of benzo[a]pyrene adducts at lung cancer mutational hotspots in P53. Science, Vol. 27, No. 5286, pp 430-2.

3. Eaton DL, Gallagher EP, (1994), Mechanisms of aflatoxin carcinogenesis. Annu Rev Pharmacol Toxicol. Vol. 34:135-72.

4. Pfeifer GP, Denissenko MF, Olivier M, Tretyakova N, Hecht SS, Hainaut P, (2002), Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated cancers, Oncogene., Vol. 21, No. 48, pp 7435-51.

5. Rao K, Young JA, Weeks JE, Slaga TJ, Epler JL, (2006) Effect of the co-carcinogen benzo[e]pyrene on microsome-mediated chemical mutagenesis in Salmonella typhymurium, Environmental Mutagenesis, Vol. 1 (2), pp 105-112

6. Saunders CR, Das SK, Ramesh A, Shockley DC, Shymali Mukherjee S., (2006), Benzo(a)pyrene-induced acute neurotoxicity in the F-344 rat: role of oxidative stress, Journal of Applied Toxicology, Vol. 26, No. 5. pp. 427-438.

7. Shimizu Y, Nakatsuru Y, Ichinose M, Takashi Y, Kume H, Mimura J, Fujii-Kuriyama Y., (2000), Benzo[a]pyrene carcinogenicity is lost in mice lacking the aryl hydrocarbon receptor. Proc Natl Acad Sci., Vol. 97, No. 2., pp. 779-782.

8. Shou M, Gonzalez FJ, Gelboin HV, (1996), Stereoselective epoxidation and hydration at the K-region of polycyclic aromatic hydrocarbons by cDNA-expressed cytochromes P450 1A1, 1A2, and epoxide hydrolase, Biochemistry, Vol. 35, No. 49, pp. 15807-13

9. Slotkin TA, Seidler FJ, (2009), Benzo[a]pyrene impairs neurodifferentiation in PC12 cells, Brain Research Bulletin, Vol. 80, No. 1-2, pp. 17-21.

10. Sugihara N, Toyama K, Okamoto T, Kadowaki M, Terao K, Furuno F, (2007), Effects of benzo(e)pyrene and benzo(a)pyrene on P-glycoprotein-mediated transport in Caco-2 cell monolayer: A comparative approach, Toxicology in Vitro, Vol. 21(5), pp 827-834.

11. Tekpli X, Rissel M, Huc L, Catheline D, Sergent O, Rioux V, Legrand P, Holme JA, Dimanche-Boitrel M, Lagadic-Gossmann D, (2009), Membrane remodeling, an early event in benzo[a]pyrene-induced apoptosis, Toxicology and Applied Pharmacology, Corrected Proof.

12. Volk DE, Thiviyanathan V, Rice JS, Luxon BA, Shah JH, Yagi H, Sayer JM, Yeh HJ, Jerina DM, Gorenstein DG. (2003), Solution structure of a cis-opened (10R)-N6-deoxyadenosine adduct of (9S,10R)-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[a]pyrene in a DNA duplex. Biochemistry, Vol. 42, No. 6, pp 1410-1420.

13. Whitlock, JP Jr. (1999). Induction of cytochrome P4501A1. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Vol. 39, pp 103–125.